Progressive Familiäre Intrahepatische Cholestase (PFIC)
PFIC steht für mehrere autosomal-rezessiv vererbliche Lebererkrankungen. Bekannt sie die Formen PFIC1, PFIC2, PFIC3, die Varianten 4-7 sind noch seltener. Bei allen Erkrankungen funktioniert der Galleabfluss aus der Leber nicht korrekt. Diese Erkrankungen werden vererbt und können grundsätzlich in jedem Lebensalter auffällig werden, wobei Symptome und Diagnosestellung typischerweise bei Säuglingen und Kleinkindern auftreten. Die Unterschiede der verschiedenen Erkrankungen sind gross, deshalb werden sie auch noch nach ihrer zugrundeliegenden Funktionsstörung benannt (z.B. PFIC2 wird basierend auf dem zugrundeliegenden Defekt des Gallesäuren-Transporters, auch als BSEP-Defizienz bezeichnet). Die Störung des Galleflusses und die Zusammensetzung der Galle unterscheiden sich je nach PFIC-Typ.
Der Name PFIC setzt sich aus den Begriffen «progressiv» (voranschreitend), «familiär» (vererbt), «intrahepatisch» (in der Leber) und «Cholestase» (Gallestau) zusammen. Es handelt sich also um eine fortschreitende, vererbte Gallenwegserkrankung in der Leber.
Ursachen für eine PFIC
PFIC sind vererbliche Krankheiten, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Eine Studie zeigte, dass PFIC3 bis zur Leberzirrhose und Gallenwegskarzinom auch bei Menschen auftreten kann, die nur ein defektes Chromosom tragen, wobei die Krankheitsverläufe meist milder sind als bei Träger*innen, die zwei defekte Chromosomen haben. In einigen Familien gibt es mehrere Fälle von PFIC oder ähnlichen Komplikationen, Schwangerschaftscholestase bei der Mutter oder PFIC bei Geschwistern wurden ebenfalls beobachtet.
Symptome
Es treten vor allem starker Juckreiz und Gelbsucht auf. Typischerweise zeigen sich erste Symptome bei Säuglingen und Kindern, es kann jedoch in jedem Alter zum Auftreten der Krankheit kommen. Zudem sind Vitaminmängel, Wachstumsverlangsamung und eine gestörte Verdauung üblich. PFIC kann bei fortschreitender Leberzirrhose zu typischen Symptomen und Komplikationen führen, wie einem Wasserbauch oder Krampfaderblutungen.
Die unterschiedlichen Formen von PFIC
PFIC1 (FIC-1-Defizienz):
Gelbsucht und intensiver Juckreiz sind häufig die ersten Symptome. Durchfälle, Mangel an fettlöslichen Vitaminen, Wachstumsstörungen, Bauchspeicheldrüsenentzündungen, Hörprobleme, chronischer Husten und Wachstumsverzögerungen sind ebenfalls typisch. Lebererkrankungen im Endstadium können bereits im Säuglingsalter auftreten. Eine Lebertransplantation führt nur zu teilweiser Besserung.
Die FIC-1-Defizienz bei PFIC1 betrifft ein spezifisches körpereigenes Eiweiss namens FIC 1 oder ATP8B1, ein Transporterprotein. Dieses Protein ist entscheidend für den korrekten Gallensaftzusammensetzung und die ordnungsgemässe Funktion der Leberzellen.
PFIC2 (BSEP-Defizienz):
Schwere Verläufe sind typisch, begleitet von intensivem Juckreiz und verlangsamtem Wachstum. Gelbsucht, Mangel an fettlöslichen Vitaminen und Gallensteine können auftreten. PFIC2 schreitet oft schnell zur Zirrhose voran. Komplikationen durch Pfortaderhochdruck sind häufig, und das Risiko von Leberzellkrebs und Gallenwegstumoren steigt. Nach einer Transplantation können PFIC2-ähnliche Schäden im neuen Organ auftreten.
Bei PFIC2 fehlt dem Körper das Transporteiweiss ABCB11 oder BSEP (Bile Salt Export Pump), das für den Transport von Gallensalzen, die Herstellung von Galle und den Gallefluss essentiell ist.
PFIC3 (MDR3-Defizienz):
Die Schwere der Erkrankung und die Symptome variieren stark. Gallengangsvermehrungen, Fibrose bis hin zur biliären Zirrhose und vermehrte Gallensteinbildung sind möglich. Der Juckreiz ist oft schwächer. Die Gamma-GT-Werte im Blut sind erhöht. Die Hälfte der Betroffenen können mit einer Therapie mit Ursodeoxycholsäure behandelt werden.
Bei PFIC3 fehlt das Eiweiss MDR3 oder ABCB4, das für den Transport von Phospholipiden verantwortlich ist. Eine gestörte Regulierung dieser Lipide führt zu einem Anstieg der Gallensalze, was die oberste Zellschicht in den Gallengängen schädigt.
Diagnose
Auf für die PFIC-Krankheiten ist es schwierig, eine schnelle Diagnose aufzustellen. Die Leberwerte sind erhöht, sowie auch die Gallensäuren im Blut. Intensiver, unstillbarer Juckreiz bei Kleinkindern kann den ersten Verdacht auf eine PFIC lenken. Verschiedene allgemeine Leberwerte im Blut können erhöht sein, darunter GOT, GPT und direktes Bilirubin. Die durch den Gallestau bedingten erhöhten Gallensäuren im Blut sind ebenfalls auffällig. Die Gamma-GT ist normalerweise normal, kann jedoch bei PFIC3 stark erhöht sein. Speziellere Tests auf veränderte Gallensalze im Blut oder Urin sind aufwändiger, können aber zusätzliche Informationen liefern. Eine Leberpunktion ist oft notwendig, um spezifische Veränderungen im Lebergewebe zu identifizieren, und genetische Untersuchungen können Mutationen nachweisen. Diese Untersuchungen können lange dauern, da nicht alle verantwortlichen Gene bekannt sind.
Behandlung
Seit 2021 ist «Odevixibat» in Deutschland als Wirkstoff zugelassen. Es reduziert die schädlichen Gallensäuren, senkt die Leberwerte und mildert den Juckreiz. Es gibt Nebenwirkungen wie blutige Durchfälle, Bauchschmerzen und eine vergrösserte Leber. Langzeitstudien zu diesem Medikament gibt es noch nicht.
Die Ernährung kann unterstützend angepasst werden. Bei nicht nachlassenden Beschwerden werden auch chirurgische Eingriffe in Betracht gezogen. Ist die Lebererkrankung zu weit fortgeschritten, kommt die Lebertransplantation als Option in Frage.
Für den Juckreiz werden verschiedene Medikamente wie Cholestryramin, Naltrexon oder Rifampicin eingesetzt. Weitere Medikamente speziell gegen Juckreiz bei PFIC werden noch in Studien untersucht. In schweren Fällen kann eine Ausleitung von Gallenflüssigkeit über die Nase (nasobiliäre Drainage) in Betracht gezogen werden.
Ernährungsmassnahmen können unterstützend eingesetzt werden, darunter eine erhöhte Kalorienzufuhr, Gabe von fettlöslichen Vitaminen und MCT-Fetten. Chirurgische Eingriffe können bei Komplikationen in Betracht gezogen werden, wobei die Vor- und Nachteile individuell geprüft werden müssen.
In einigen Fällen kann eine partielle externe Gallediversion (PEBD) bei PFIC1 und PFIC2 erfolgen, bei der eine Dünndarmschlinge entnommen und als Verbindung von der Gallenblase durch die Bauchwand herausgeleitet wird. Die Kinder tragen dann einen Stomabeutel. Eine seltene eingesetzte Methode ist der partielle Ileum-Bypass, bei dem eine Kurzschlussverbindung vom Dünndarm in den Dickdarm gesetzt wird. Noch seltener wird ein partieller Ileum-Bypass eingesetzt: Es werden ca. 15% des Dünndarms umgangen, damit die Aufnahme von Gallensalzen verhindert werden kann. Das Fehlerrisiko bei diesem chirurgischen Eingriff ist hoch.
Bei fortgeschrittener Lebererkrankung kann eine Lebertransplantation notwendig werden. Diese kann bei einigen PFIC-Patienten die Leberkrankheit heilen, aber bei PFIC2 besteht weiterhin das Risiko eines erneuten Auftretens der Erkrankung im neuen Organ.
«Maralixibat», ein weiterer IBAT-Hemmer, wird in Studien für PFIC untersucht. Bei PFIC3 wird erforscht, ob Fibrate die Wirksamkeit von Ursodeoxycholsäure verbessern können. Auch Gen- oder Zelltherapien könnten in der Zukunft eine Rolle spielen.