PFIC è l'acronimo di diverse malattie epatiche ereditarie autosomiche recessive. Le forme note sono PFIC1, PFIC2 e PFIC3; le varianti 4-7 sono più rare. In tutte le malattie, il deflusso della bile dal fegato non funziona correttamente. Queste malattie sono ereditarie e possono manifestarsi a qualsiasi età, con sintomi e diagnosi che si manifestano in genere nei neonati e nei bambini piccoli. Le differenze tra le varie malattie sono notevoli, per questo vengono denominate anche in base al disturbo funzionale che le sottende (per i diversi tipi, vedi sotto). Il disturbo del flusso biliare e la composizione della bile variano a seconda del tipo di PFIC.

Il nome PFIC è composto dai termini “progressiva” (che avanza), “familiare” (ereditata), “intraepatica” (nel fegato) e “colestasi” (stasi biliare). Si tratta quindi di una malattia progressiva ed ereditaria dei dotti biliari nel fegato.

Cause della PFIC

La PFIC è una malattia ereditaria che si trasmette in modo autosomico recessivo. Uno studio ha dimostrato che la PFIC3 può progredire verso la cirrosi epatica e il carcinoma delle vie biliari anche nelle persone portatrici di un solo cromosoma difettoso, anche se il decorso della malattia è di solito più lieve rispetto ai portatori di due cromosomi difettosi. In alcune famiglie sono presenti diversi casi di PFIC o di complicazioni simili; sono stati osservati anche casi di colestasi gravidica nella madre o di PFIC nei fratelli.

Sintomi

I sintomi principali sono prurito intenso e ittero. In genere, i primi sintomi compaiono nei neonati e nei bambini, ma la malattia può manifestarsi a qualsiasi età. Sono comuni anche le carenze vitaminiche, il rallentamento della crescita e l'alterazione della digestione. La PFIC può portare a sintomi e complicazioni tipiche della cirrosi epatica, come l’ascite o le emorragie da varici.

Le diverse forme di PFIC

PFIC1 (deficit di FIC1): La carenza di FIC1 nella PFIC1 colpisce una specifica proteina endogena chiamata FIC1 o ATP8B1, una proteina trasportatrice. Questa proteina è fondamentale per la corretta composizione della bile e per il buon funzionamento delle cellule epatiche. L'ittero e il prurito intenso sono spesso i primi sintomi. Sono tipici anche la diarrea, la mancanza di vitamine liposolubili, i disturbi della crescita, la pancreatite, i problemi di udito, la tosse cronica e il ritardo nella crescita. La malattia epatica allo stadio terminale può manifestarsi già durante l'infanzia. Il trapianto di fegato porta solo a un parziale miglioramento.

PFIC2 (deficit di BSEP): Nella PFIC2, l'organismo manca della proteina di trasporto ABCB11 o BSEP (Bile Salt Export Pump), essenziale per il trasporto dei sali biliari, la produzione e il flusso della bile. Sono tipiche le forme gravi, accompagnate da prurito intenso e rallentamento della crescita. Possono verificarsi ittero, carenza di vitamine liposolubili e calcoli biliari. La PFIC2 spesso progredisce rapidamente verso la cirrosi. Le complicazioni dovute all'ipertensione portale sono comuni e aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare e di tumori del dotto biliare. Dopo un trapianto, il danno da PFIC2 può verificarsi anche nel nuovo organo.

PFIC3 (deficit di MDR3): Nella PFIC3 manca la proteina MDR3 o ABCB4, responsabile del trasporto dei fosfolipidi. L'alterata regolazione di questi lipidi porta a un aumento dei sali biliari, che danneggia lo strato cellulare superiore dei dotti biliari. La gravità della malattia e i sintomi variano notevolmente. Sono possibili la proliferazione dei dotti biliari, la fibrosi e persino la cirrosi biliare e l'aumento della formazione di calcoli biliari. Il prurito è spesso meno grave. I valori di gamma-GT nel sangue sono elevati. La metà dei soggetti colpiti può essere trattata con acido ursodesossicolico.

Diagnosi

Le malattie PFIC sono difficili da diagnosticare rapidamente. I valori epatici e gli acidi biliari nel sangue sono elevati. Un prurito intenso e insaziabile nei bambini piccoli può portare al sospetto iniziale di PFIC. I valori epatici generali nel sangue possono essere elevati, tra cui AST, ALT e bilirubina diretta. Anche gli acidi biliari elevati nel sangue, dovuti alla stasi biliare, sono evidenti. La gamma-GT è solitamente normale, ma può essere molto elevata nella PFIC3. Esami più specialistici per la ricerca di sali biliari alterati nel sangue o nelle urine richiedono molto tempo, ma possono fornire ulteriori informazioni. Una puntura del fegato è spesso necessaria per identificare cambiamenti specifici nel tessuto epatico e i test genetici possono rilevare mutazioni. Questi test possono richiedere molto tempo, poiché non tutti i geni responsabili sono noti.

Terapia

“Odevixibat” è stato approvato come principio attivo in Germania dal 2021. Riduce gli acidi biliari dannosi, abbassa gli enzimi epatici e allevia il prurito. Esistono effetti collaterali come diarrea sanguinolenta, dolore addominale e ingrossamento del fegato. Non sono ancora disponibili studi a lungo termine su questo farmaco.

Per il trattamento del prurito vengono utilizzati diversi farmaci come la colestiramina, il naltrexone o la rifampicina. Altri farmaci specifici per il prurito nella PFIC sono ancora in fase di studio. Nei casi più gravi, può essere preso in considerazione il drenaggio della bile attraverso il naso (drenaggio nasobiliare).

Come supporto si possono utilizzare misure nutrizionali, tra cui l'aumento dell'apporto calorico, la somministrazione di vitamine liposolubili e di grassi MCT. Gli interventi chirurgici possono essere presi in considerazione in caso di complicazioni, anche se i vantaggi e gli svantaggi devono essere valutati su base individuale. Se la malattia epatica è troppo avanzata, il trapianto di fegato è un'opzione.

In alcuni casi, per la PFIC1 e la PFIC2 è possibile eseguire una diversione biliare esterna parziale (PEBD), in cui un'ansa dell'intestino tenue viene rimossa e fatta passare attraverso la parete addominale come collegamento dalla cistifellea. I bambini indossano poi una sacca per stomia. Un metodo raramente utilizzato è il bypass parziale dell'ileo, in cui viene realizzato un collegamento in cortocircuito dall'intestino tenue all'intestino crasso. Il bypass parziale dell'ileo viene utilizzato ancora meno frequentemente: circa il 15% dell'intestino tenue viene bypassato per evitare l'assorbimento dei sali biliari. Il rischio di errore in questa procedura chirurgica è elevato.

In caso di malattia epatica avanzata, può essere necessario un trapianto di fegato. Questo può curare la malattia epatica in alcuni pazienti con PFIC, ma nella PFIC2 c'è ancora un rischio di recidiva della malattia nel nuovo organo.

“Maralixibat”, un altro inibitore dell'IBAT (Ileal Bile Acid Transporter), è in fase di studio per la PFIC. Nella PFIC3 si sta cercando di capire se i fibrati possono migliorare l'efficacia dell'acido ursodesossicolico. Anche le terapie geniche o cellulari potrebbero svolgere un ruolo in futuro.